4. Introducción y definición
Autores: Ana Alfonso, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona; Mónica del Rey, Centro de Investigación del Cáncer, Hospital Universitario de Salamanca; Sofía Toribio, Centro de Investigación del Cáncer, Hospital Universitario de Salamanca; Marta Martín-Izquierdo, Centro de Investigación del Cáncer, Hospital Universitario de Salamanca; María Hernández-Sánchez, Centro de Investigación del Cáncer, Hospital Universitario de Salamanca; Mar Mallo, Institut de Recerca Contra la Leucèmia Josep Carreras, Badalona; Pamela Acha, Institut de Recerca Contra la Leucèmia Josep Carreras, Badalona; Laura Palomo, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona; Bernárdo López-Andradre, Hospital Universitari Son Espases, Palma de Mallorca; Esperanza Tuset, Institut Català d’Oncologia, Girona; Leonor Arenillas, Hospital del Mar, Barcelona; Ángela Gil, Hospital Universitario de Guadalajara.
Los criterios definitorios de CHIP son:
1. La presencia de al menos una mutación somática detectable en sangre
periférica en un gen mutado en las neoplasias hematológicas.
2. Una frecuencia alélica de la mutación (VAF) ? 2%.
3. La ausencia de una neoplasia hematológica u otro desorden
clonal hematopoyético.
Contexto histórico
En 1996, Busque y colaboradores, describieron por primera vez que la HC podía ocurrir con el envejecimiento y en ausencia de enfermedad.1 Posteriormente, en el año 2012, otros investigadores analizaron datos de arrays genómicos de más de 50.000 individuos y encontraron que la frecuencia del mosaicismo cromosómico adquirido en sangre periférica era bajo (< 0,5%) en personas menores de 50 años pero aumentaba de manera significativa (2-3%) después de esa edad.2 Ese mismo año, el grupo de Busque, identificó mutaciones en TET2 en un ? 5% de mujeres mayores de 65 años.3 Esta fue la primera demostración de la presencia de una mutación responsable de una HC en personas sanas. Dos años más tarde, se publicó el genoma completo de una mujer de 115 años y se identificaron 450 mutaciones somáticas en sus células sanguíneas que, probablemente, se habían ido acumulando a lo largo de su vida. Esta anciana nunca llegó a desarrollar ningún trastorno hematopoyético maligno por lo que los autores describieron estas mutaciones como “pasajeras inofensivas”.4 Finalmente en 2014, tres grupos de investigación independientes evaluaron la presencia de mutaciones somáticas relacionadas con el cáncer hematológico mediante la secuenciación del exoma de células sanguíneas de miles de personas sin antecedentes conocidos de hemopatía maligna. Todos ellos coincidieron en que las mutaciones halladas se restringían a un número limitado de genes, mayoritariamente implicados en el desarrollo de neoplasias hematológicas (sobre todo mieloides); que su presencia se relacionaba con la edad, siendo < 1% en individuos < 40 años, pero > 10% en aquellos mayores de 70 años; y que se asociaban a un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias mieloides, enfermedad isquémica cardiovascular y mortalidad global. 5-7 Desde entonces, se han utilizado varios nombres para referirse a esta entidad: Hematopoyesis clonal (HC) es el término más amplio y hace referencia a la presencia de un clon hematopoyético debido a cualquier mutación (asociadas o no a neoplasias hematológicas) y de cualquier tamaño; Hematopoyesis clonal asociada con la edad (ARCH, Age-Related Clonal Hematopoiesis), es un término vagamente definido que alude a la presencia de un clon hematopoyético debido a mutaciones recurrentes y específicas, de cualquier tamaño (generalmente VAF < 2%) y sin evidencia de neoplasia hematológica; y finalmente, hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), término acuñado en 2015 por Steensma y que hace referencia exclusivamente a la presencia de clones hematopoyéticos debido a mutaciones en genes relacionados con neoplasias hematológicas, a partir de una determinada VAF (? 2%) y en ausencia de otras hemopatías malignas.8 La información de estas Guías se limitan al término CHIP.
¿Es la HC un proceso fisiológico o patológico?
Desde la descripción de la CHIP surge el interrogante de si representa una consecuencia normal del envejecimiento del sistema hematopoyético o, por el contrario, un estado preleucémico. Estudios en modelos murinos han demostrado que los dos genes mutados con mayor frecuencia en la CHIP (DNMT3A y TET2) mejoran la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas,9-11 lo que sugiere que la expansión clonal podría representar un mecanismo compensatorio para mantener una hematopoyesis normal en edades avanzadas, cuando la mayoría de las células madre tienen un potencial proliferativo disminuido. Además, técnicas de secuenciación ultrasensibles han permitido detectar una HC en prácticamente todas las personas, independientemente de la edad 12 y, aunque inicialmente las personas con una CHIP tiene un riesgo notablemente mayor de desarrollar un cáncer hematológico, solo una minoría acabarán desarrollándola (riesgo absoluto de 0,5?1% al año). 5 Todo ello es sugestivo de que la CHIP podría considerarse un proceso fisiológico relacionado con el envejecimiento. En este sentido, parece que es la presencia de determinadas características como son el tamaño del clon (p.ej. VAF > 10%), el número de mutaciones (? 2) o la presencia de determinades mutaciones (p.ej. genes del splicing o de la reparación del ADN), 5,13,14 así como alteraciones en el microambiente medular o en el sistema inflamatorio,15,16 o la existencia de situaciones especiales como la exposición a quimioterapia,17,18 más que la mera presencia de una CHIP, las que juegan un papel relevante en el desarrollo y evolución de la hemopatía.
Definición de CHIP y distinción con otras entidades relacionadas
En los últimos 10 años se han descrito múltiples entidades que comparten algunas de las características de SMD, pero que no llegan a cumplir los criterios diagnósticos definitorios de SMD. Es muy importante diferenciarlas de éstos debido a que el riesgo de evolución a LMA varía de una entidad a otra y, por lo tanto, marcará el seguimiento clínico del individuo (Figura 1). Dentro de estas entidades se encuentra la citopenia idiopática de significado incierto (ICUS, idiopathic cytopenia of unknown significance), cuando solo se objetiva citopenia/s sin displasia ni clonalidad; la displasia idiopática de significado incierto (IDUS, idiopathic dysplasia of unknown significance), cuando solo se objetiva displasia sin citopenia/s ni clonalidad; la citopenia clonal de significado incierto (CCUS, clonal cytopenia of unknown significance), cuando se objetiva citopenia/s y clonalidad sin displasia y, finalmente, la CHIP, cuando solo se objetiva clonalidad a partir de una frecuencia alélica de un 2% (Tabla 2). 8,19-27 A diferencia que en la CHIP, el punto de corte de la VAF en las CCUS está por determinar, y todavía no hay un punto de corte de VAF establecido.
Algunos autores proponen la presencia de al menos una variante con una VAF 20% para diagnosticar una CCUS, puesto que la citopenia debe justificarse exclusivamente por la presencia de un proceso clonal que resulte en una hematopoyesis ineficaz y clones más pequeños no explicarían por sí solos la citopenia. 27-29 El empleo de una VAF alta, probablemente ayude a diferenciar entre las citopenias debidas exclusivamente a procesos clonales (CCUS) de citopenias de origen secundario (p.ej. insuficiencia renal, déficits nutricionales o tóxicos medulares) que coexisten con pequeños clones CHIP. Además, este punto del 20% se basa en la asociación con un riesgo de progresión a neoplasia mieloide > 95% en 10 años. 29 Otros factores asociados a mayor riesgo de progresión de CCUS a neoplasia mieloide en la CCUS incluyen el número de variantes y el tipo de gen afectado. 30
Figura 1. Relación entre citopenia, displasia y clonalidad en SMD y otras patologías relacionadas.
De acuerdo con la evidencia disponible y, sobre todo, la relevancia clínica que han demostrado los criterios definitorios de CHIP propuestos por Steensma en 2015, se considera que un individuo presenta una CHIP si cumple todos los siguientes criterios:
- La presencia de, al menos, una mutación somática detectable en sangre periférica en un gen mutado en neoplasias hematológicas.*
- Una frecuencia alélica de la mutación (VAF) ? 2%.
- La ausencia de neoplasia hematológica u otro desorden clonal hematológico.
*Es importante destacar, de acuerdo con la definición propuesta por Steensma, 8 que una variación en el número de copias (CNV, Copy Number Variation) resultante de una alteración cromosómica estructural clonal y que afecte a genes implicados en neoplasias hematológicas, también es consistente con una CHIP. Aunque la mayoría de trabajos publicados se han centrado en el estudio de mutaciones de un único nucleótido (SNV) e inserciones/delecciones (indels) y, por tanto, no reportan CNVs, cada vez hay más evidencia de que también hay casos de CHIP en individuos que presentan estas alteraciones somáticas y, aunque son menos frecuentes que los tipos de variantes comentadas, presentan un impacto clínico similar al de las mutaciones puntuales.31
Por otro lado, en el ámbito clínico se puede dar la situación de pacientes a los que se les realiza un aspirado medular por citopenia/s en los que se detectan mutaciones patogénicas en genes asociados a neoplasias hematológicas, con la posterior resolución espontánea de las citopenias que motivaron el estudio. Estos pacientes ya no pueden clasificarse como CCUS (no presentan la citopenia/s persistente) y a pesar de no cumplir estrictamente los criterios propuestos al no haberse estudiado la mutación en sangre periférica, son altamente sugestivos de presentar una CHIP.
| Tabla 1. CHIP y otras entidades relacionadas: características y criterios diagnósticos | |||||
| ICUS | IDUS | CHIP | CCUS | SMD | |
| Displasiaa | – | + | – | – | + |
| Citopenia/sb | + | – | – | + | + |
| Blastos MO | <5% | <5% | <5% | <5% | <20% |
| Alteraciones citogenéticas | – | – | +/- | +/- | ++ |
| Alteraciones molecularesc | – | – | +c | +d | +++ |
| Evolución SMD | – | – | <1% anual | +d | >95% e |
a Al menos 10% de las células de un linaje (eritroide, granulocítica, megacariocítica) presentan displasia.
b Citopenia persistente durante al menos 4 meses.
c VAF ? 2%.
d VAF ? 20%.
e Los pacientes con CCUS presentan una mayor probabilidad de evolución a neoplasia mieloide que aquellos sin clonalidad (ICUS) (HR 13.9; 95% CI 5.4-35.9); y un riesgo acumulado de progresión a neoplasia mieloide a los 10 años de un 95%.
Abreviaturas:
CCUS, Clonal Cytopenia of Unknown Significance; CHIP, Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential; ICUS, Idiopathic Cytopenia of Unknown Significance; IDUS, Idiopathic Dysplasia of Unknown Significance; SMD, Síndrome Mielodisplásico.
Referencias
1. Busque L, Mio R, & Mattioli J. Nonrandom X-Inactivation Patterns in Normal Females: Lyonization Ratios Vary With Age. Blood 88, 55–65 (1996).
2. Laurie, C. C. et al. Detectable clonal mosaicism from birth to old age and its relationship to cancer. Nat. Genet. (2012) doi:10.1038/ng.2271.
3. Busque, L. et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat. Genet. (2012) doi:10.1038/ng.2413.
4. Holstege, H. et al. Somatic mutations found in the healthy blood compartment of a 115-yr-old woman demonstrate oligoclonal hematopoiesis. Genome Res. (2014) doi:10.1101/gr.162131.113.
5. Jaiswal, S. et al. Age-Related Clonal Hematopoiesis Associated with Adverse Outcomes. N. Engl. J. Med. 371, 2488–2498 (2014).
6. Genovese, G. et al. Clonal Hematopoiesis and Blood-Cancer Risk Inferred from Blood DNA Sequence. N. Engl. J. Med. 371, 2477–2487 (2014).
7. Xie, M. et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat. Med. 20, 1472–1478 (2014).
8. Steensma, D. P. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood 126, 9–16 (2015).
9. Moran-Crusio, K. et al. Tet2 Loss Leads to Increased Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal and Myeloid Transformation. Cancer Cell (2011) doi:10.1016/j.ccr.2011.06.001.
10. Challen, G. A. et al. Dnmt3a is essential for hematopoietic stem cell differentiation. Nat. Genet. (2012) doi:10.1038/ng.1009.
11. Buscarlet, M. et al. DNMT3A and TET2 dominate clonal hematopoiesis and demonstrate benign phenotypes and different genetic predispositions. Blood (2017) doi:10.1182/blood-2017-04-777029.
12. Young, A. L., Challen, G. A., Birmann, B. M. & Druley, T. E. Clonal haematopoiesis harbouring AML-associated mutations is ubiquitous in healthy adults. Nat. Commun. (2016) doi:10.1038/ ncomms12484.
13. Desai, P. et al. Somatic mutations precede acute myeloid leukemia years before diagnosis. Nat Med. 24, 1015–1023 (2018).
14. Abelson, S. et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature. 559,400–404 (2018).
15. Cai, Z. et al. Inhibition of Inflammatory Signaling in Tet2 Mutant Preleukemic Cells Mitigates Stress-Induced Abnormalities and Clonal Hematopoiesis. 23, 833-849 (2018).
16. Larisa V Kovtonyuk, LV. et al. Inflamm-Aging of Hematopoiesis, Hematopoietic Stem Cells, and the Bone Marrow Microenvironment. Front. Immunol. 7:502 (2016).
17. Gillis, NK. et al. Clonal haemopoiesis and therapy-related myeloid malignancies in elderly patients: a proof-of-concept, case-control study
18. Takahashi, K. et al. Preleukaemic clonal haemopoiesis and risk of therapy-related myeloid neoplasms: a case-control study. Lancet Oncol 2017; 18: 100–11.
19. Wimazal, F. et al. Idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS) versus low risk MDS: The diagnostic interface. Leuk. Res. (2007) doi:10.1016/j.leukres.2007.03.015.
20. Valent, P. et al. Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: Consensus statements and report from a working conference. Leukemia Research (2007) doi:10.1016/j.leukres.2006.11.009.
21. Valent, P. & Horny, H. P. Minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes and separation from ICUS and IDUS: Update and open questions. European Journal of Clinical Investigation (2009) doi:10.1111/j.1365-2362.2009.02151.x.
22. Schroeder, T. et al. Distinguishing myelodysplastic syndromes (MDS) from idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS): HUMARA unravels clonality in a subgroup of patients. Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 21, 2267–71 (2010).
23. Valent, P. et al. Idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS) and idiopathic dysplasia of uncertain significance (IDUS), and their distinction from low risk MDS. Leukemia Research (2012) doi:10.1016/j.leukres.2011.08.016.
24. Malcovati, L. & Cazzola, M. The shadowlands of MDS: Idiopathic cytopenias of undetermined significance (ICUS) and clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP). Hematology (2015) doi:10.1182/asheducation-2015.1.299.
25. Valent, P. et al. Proposed minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes (MDS) and potential pre-MDS conditions. Oncotarget (2017) doi:10.18632/oncotarget.19008.
26. Valent, P. et al. Idiopathic bone marrow dysplasia of unknown significance (IDUS): definition, pathogenesis, follow up, and prognosis. Am. J. Cancer Res. (2011).
27. Gondek, L. P. & DeZern, A. E. Assessing clonal haematopoiesis: clinical burdens and benefits of diagnosing myelodysplastic syndrome precursor states. The Lancet Haematology vol. 7 (2020).
28. Li, M. et al. Clinical, molecular, and prognostic comparisons between CCUS and lower-risk MDS: a study of 187 molecularly annotated patients. Blood Adv (2021) 5 (8): 2272–2278.
29. Malcovati, L et al. Clinical significance of somatic mutation in unexplained blood cytopenia. Blood (2017) 129 (25): 3371–3378.
30. Galli, A et al. Relationship between clone metrics and clinical outcome in clonal cytopenia. Blood (2021) 16;138(11):965-976.
31. Saiki, R. et al. Combined landscape of single-nucleotide variants and copy number alterations in clonal hematopoiesis. Nat Med. 27, 1239-1249 (2021).