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6. Implicaciones clínicas y pronósticas

Autores: Francisca Hernández, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada; Fernando Ramos, Complejo Asistencial Universitario de León; Joaquín Sánchez García, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba; Ignacio Iglesias Garriz, Complejo Asistencial Universitario de León; José Falantes González, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla; José Antonio Páramo, Clínica Universidad de Navarra; Alejandro Contento Gonzalo, Hospital Universitario Regional de Málaga; Antonieta Molero, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona; Elvira Mora, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia; Ángela Gil, Hospital Universitario de Guadalajara; Ana Alfonso, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona; Andrés Jerez, Hospital General Universitario Morales Meseguer, Murcia; Julia Montoro, Hospital Universitari Vall d´Hebron, Barcelona.

  • La presencia de CHIP confiere un riesgo aumentado de neoplasias hematopoyeticas en la población general, sobre todo mieloides (1B). Se han establecido 2 categorías de riesgo (alto y bajo) atendiendo a unas determinadas características (1C).
  • La presencia de CHIP confiere un riesgo aumentado de ECV isquémica en la población general (1B).
    Se han establecido 2 categorías de riesgo (alto y bajo) atendiendo a unas determinadas características (1C).
  • Los pacientes con neoplasias no mieloides y CHIP tienen un riesgo aumentado de NMRT (1B).

CHIP y enfermedad hematológica

La presencia de CHIP aumenta el riesgo de enfermedades hematológicas malignas. En las principales series publicadas, con aproximadamente 30.000 participantes, se observó que la presencia de CHIP se asoció a un riesgo incrementado de desarrollar una neoplasia hematológica, tanto de estirpe mieloide como linfoide.1-3 Aunque el riesgo relativo de hemopatía es alto (entre 4 y 15 veces más, según la serie), el riesgo absoluto es de 0.5%–1% por año, similar al riesgo de transformación de una gammapatía monoclonal de significado incierto a mieloma múltiple o de una linfocitosis B monoclonal a leucemia linfática crónica. Varios estudios han mostrado que el riesgo de desarrollar la hemopatia maligna viene determinado por el tamaño del clon (medido por la VAF), el número de mutaciones y la presencia de mutaciones en genes específicos. Así pues, dos estudios que compararon el perfil mutacional de individuos sanos que posteriormente desarrollaron una LMA con controles de la misma edad y sexo que no desarrollaron LMA, concluyeron que la presencia de mutaciones en genes del splicing (SRSF2, SF3B1 y U2AF1), TP53 e IDH1/2, clones de gran tamaño (VAF ? 10%) y una mayor complejidad clonal (> 1 mutación patogénica) presentaron un riesgo significativamente mayor de evolución a LMA.4-5 En la misma línea, un estudio realizado en pacientes con citopenia clonal (CCUS) mostró que aquellos con mutaciones con una VAF ? 10% o portadores de más de 1 mutación, tenían un valor predictivo positivo (VPP) para un diagnóstico de neoplasia mieloide de 0.86 y 0.88, respectivamente. Además, la presencia de mutaciones en genes del splicing y de patrones de concurrencia que involucraban a los genes TET2, DNMT3 o ASXL1, presentaron un VPP para el diagnóstico de neoplasia mieloide próximos a 1. Finalmente, en los pacientes con un diagnóstico no concluyente de hemopatía, la presencia de una CHIP se asoció a una alta probabilidad de desarrollar una neoplasia mieloide durante el seguimiento (HR=13.9; CI 95% 5.4-35.9; probabilidad acumulada de progresión entre los que presentan una HC y los que no a los 5 y 10 años de 82% vs 9% y de 95% vs 9%, respectivamente; P <0.001).6

CHIP en pacientes con neoplasias sólidas y tratamiento citotóxico

La prevalencia de HC en pacientes con tumores sólidos en el momento del diagnóstico es superior al de la población general, aproximadamente un 30%,7 y es especialmente elevada en aquellos que acaban desarrollando una NMRT (31% vs 71% en pacientes que no desarrollaron una NMRT comparando con los que sí la desarrollaron).8,9 Además, la presencia de CHIP en pacientes con tumores sólidos previa al inicio de la quimioterapia incrementa entre 5 y 15 veces el riesgo de desarrollar NMRT en los 10 años siguientes y este riesgo es mayor en presencia de mutaciones driver consideradas de riesgo y cuando la carga mutacional VAF es elevada.7,9 Cabe destacar que la presencia de mutaciones en TP53 y PPMD1, ambos genes implicados en la reparación del daño en el ADN, son especialmente frecuentes en este contexto clínico, lo que sugiere que los clones portadores de estos genes prosperan con la presión selectiva inducida por el tratamiento con agentes citotóxicos.7,8 Los factores que contribuyen a una mayor frecuencia de CHIP en pacientes con tumores sólidos son la exposición previa a quimio-radioterapia y tabaco.7 De la misma manera que en la población general, la presencia de CHIP en pacientes con tumores sólidos se ha asociado a una mayor mortalidad. Sin embargo, este peor pronóstico parece que no se justifica por una mayor mortalidad debido a la neoplasia hematológica secundaria, si no por la progresión del tumor primario.7

CHIP y trasplante de progenitores hematopoyéticos

Se desconoce el impacto clínico real de la CHIP en el contexto del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Debido al riesgo elevado de CHIP en los pacientes sometidos a quimioterapia, los pacientes sometidos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) pueden presentar CHIP en su producto de aféresis. Este fenómeno se ha observado en aproximadamente un 30% de los pacientes con linfoma no Hodgkin sometidos a TAPH, siendo los genes más frecuentemente mutados TET2, TP53 y PPM1D, y supone un riesgo aumentado de desarrollar una NMRT a lo largo de 10 años (14% en portadores vs 4% en no portadores de CHIP) y de una mortalidad global superior (61% en portadores vs 30% en no portadores de CHIP).10 Respecto al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, existen datos contradictorios. Hasta la fecha existe solo un estudio que ha comparado el impacto de la CHIP en los receptores de donantes con y sin CHIP. Este estudio encontró un mayor riesgo de enfermedad del injerto contra receptor crónica y, por lo tanto, un riesgo inferior de recaída, pero no de infección, citopenias o supervivencia global.11 Por otra parte, dos abstracts publicados recientemente, concluyen resultados opuestos: mientras en uno se observó un mayor riesgo de EICH aguda pero no crónica,12 en el otro, no se encontró ningún impacto de la CHIP en el trasplante.13 Finalmente, un análisis realizado en un solo centro en más de 500 trasplantes consecutivos, observó que los recipientes de donantes con CHIP presentaban un riesgo aumentado de citopenias post-trasplante.14 Curiosamente, la prevalencia de CHIP en donantes sanos es mayor en familiares de pacientes con neoplasias mieloides (19%) que linfoides (6%), lo que sugiere la existencia de una posible predisposición hereditaria al desarrollo de la CHIP.15

Definición de individuos con CHIP de alto y bajo riesgo de desarrollar neoplasias hematológicas

Como se comenta previamente, aunque la presencia de CHIP confiere un mayor riesgo global de hemopatía maligna, su valor predictivo es bajo y la mayoría de individuos no la desarrollarán. Por ello, es importante conocer qué características de la CHIP confieren un riesgo incrementado de desarrollar una neoplasia hematológica. Así pues, se considera una CHIP de alto riesgo para desarrollar hemopatías malignas la que presente cualquiera de las siguientes características:

  • Cualquier mutación asociada a CHIP con una VAF >10%.
  • Presencia de ?2 mutaciones asociadas a CHIP (independientemente de la VAF*).
  • Mutaciones en los genes TP53, IDH1/2 y genes del splicing.

*Siempre que sea ?2%.

Aquellos individuos que no presentan ninguna de estas características se consideran individuos con una CHIP de bajo riesgo para desarrollar neoplasias hematológicas.

CHIP y enfermedad cardiovascular

La presencia de CHIP aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV). Jaiswal et al.2 , vincularon por primera vez la CHIP con la ateromatosis y sus consecuencias a partir de los datos de seguimiento de una población de más de 17.000 personas, obtenida por la fusión de 22 cohortes prospectivas recogidas con otros fines. Dicho estudio mostró que, entre las 3.353 personas que habían padecido una cardiopatía isquémica o un ACV isquémico, el riesgo relativo era aproximadamente el doble (2.0 y 2.6, respectivamente) en los que tenían CHIP. El hallazgo fue espectacular, a pesar de que la HR detectada era mucho menor que la de desarrollar una neoplasia hematopoyética (HR 11.1 en la muestra global). El ajuste multivariante solo permitió controlar por el hábito tabáquico, los niveles séricos de colesterol total y los de HDL colesterol, en un pequeño grupo de pacientes. Aún así, el vínculo entre ambos fenómenos fue inesperado, muy atractivo desde el punto de vista intelectual y con un gran impacto clínico potencial, lo que ha motivado hasta hoy más de 1.400 citaciones y multitud de artículos de revisión, tomas de posición y editoriales16-45 y ha supuesto un segundo impulso para una nueva disciplina, la llamada “Cardio-Oncología”, que nació a partir de la necesidad de predecir y prevenir las consecuencias cardiológicas de los tratamientos oncológicos29,46,47. El origen hematológico de la CHIP y la participación de alteraciones hematopoyéticas en la génesis de fenómenos trombóticos ha acercado dicha disciplina a la Hematología, conndo lo que podríamos llamar “Cardio-Oncohematología”.

Posteriormente, en un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de 8.255 personas (4.726 pacientes y 3.529 controles) procedente de 4 estudios previos (2 de ellos retrospectivos y los otros 2 prospectivos), Jaiswal y colaboradores48 confirmaron sus hallazgos previos al poner de manifiesto una HR mayor de infarto agudo de miocardio (IAM) y calcificación de las arterias coronarias entre los portadores de CHIP, aunque la presencia de mutaciones en el gen DNMT3A solo pudo asociarse a un aumento de riesgo de IAM en 1 de los 4 grupos analizados y el aumento de riesgo de calcificación coronaria solo se observó en aquellos con VAF >10%. El aumento de riesgo de IAM y otros eventos trombóticos también se ha observado en los pacientes con SMD que presentan mutaciones en los genes JAK2 y TP53.49

La ateromatosis es una enfermedad que afecta a los vasos de tamaño grande y mediano y cuya patogenia ha sufrido un cambio radical en las últimas décadas. De ser una aparente acumulación pasiva de lípidos en la pared arterial, se ha transformado en un proceso en el que el daño endotelial conduce a procesos proliferativos subendoteliales con gran protagonismo de células de origen monocitario y ulterior acumulación de lípidos, en la que el inflamasoma ha adquirido un papel fundamental.50,51 El hecho de que los monocitos tengan un origen hematopoyético subyace al aparente vínculo entre la CHIP y la enfermedad cardiovascular, con el envejecimiento del individuo como común denominador.52-54

Estudios epidemiológicos

Los estudios epidemiológicos descritos más arriba y otros posteriores55-58 han puesto de manifiesto un aparente aumento de riesgo de muerte de origen cardiovascular, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca de origen isquémico, accidentes cerebrovasculares y estenosis valvular aórtica degenerativa calcificada, así como de empeoramiento de su pronóstico, en los pacientes con CHIP. Casi todos ellos se basan en análisis retrospectivos de cohortes prospectivas bien caracterizadas de pacientes con patología cardiovascular, o de personas sanas que habían sido seguidas por motivos epidemiológicos o de salud pública.

Dorsheimer y colaboradores,55 analizaron una cohorte prospectiva de 200 pacientes con insuficiencia cardiaca de origen isquémico en clase funcional II-III de la NYHA, entre los que detectaron un 18.5% de casos con CHIP (definida como VAF ? 2%). Aunque los pacientes con CHIP tenían una edad superior y mayor frecuencia de HTA que los que tenían la conción wild-type, el riesgo relativo de muerte, ajustado por edad e hipertensión arterial, era de 2.11 (IC 95% 1.05-4.24) entre los que presentaban CHIP por mutación en DNMT3A o TET2. La HR de muerte en pacientes con múltiples eventos de insuficiencia cardiaca, ajustada por edad e hipertensión arterial, era de 2.09 (IC 95% 1.10-3.95). También comprobó que la supervivencia global y la supervivencia libre de evento eran mayores en aquellos con una VAF <1% y que existía relación directa entre la VAF y el riesgo (Figura 3).

Figura 3. Tomado de Dorsheimer, 2019.

En apoyo del papel que el aumento de expresión del gen de la IL6 podría tener como paso intermedio para el aumento del riesgo cardiovascular a través de la activación del inflamasoma en los pacientes con CHIP, Bick y colaboradores56 han descrito recientemente a través del estudio del exoma de una cohorte prospectiva de 35.416 individuos con muestras almacenadas en el biobanco del Reino Unido, que los pacientes que presentan de forma concomitante CHIP con mutación de los genes DNMT3A o TET2 y la mutación inactivadora IL6R p.Asp358Ala en el gen del receptor de la IL6, presentan una atenuación del riesgo que se observa en los pacientes wild-type, lo que sugiere que el control farmacológico de la actividad de IL6 podría reducir el riesgo cardiovascular de las personas con CHIP por mutación en los genes antes mencionados. Los datos de este trabajo son concordantes con los hallazgos de Busque y colaboradores57 que han descrito recientemente un aumento de los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad en los 427 sujetos con CHIP (22.6%) procedentes de una cohorte de 1.887 sujetos mayores de 70 años con muestras almacenadas en el biobanco del Instituto del Corazón de Montreal de los cuales 1.359 tenían historia de cardiopatía isquémica.

Figura 4. Genes asociados a CHIP implicados en la patología cardiovascular. Cortesía del Dr. J.A. Páramo.

Otro trastorno cardiovascular en el que la inflamación crónica tiene un papel relevante es la estenosis valvular aórtica de origen degenerativo. En un grupo de 279 pacientes del Hospital Universitario de Frankfurt con estenosis severa y sometidos a procedimientos de recambio valvular por vía femoral, Mas-Peiro y colaboradores han comunicado recientemente la presencia de CHIP en 93 de ellos (33.3%). La supervivencia a 8 meses de los pacientes con una intervención exitosa fue peor en los que tenían una CHIP en los genes DNMT3A o TET2 que en los que no la tenían, incluso si se prescindía de los eventos que tuvieron lugar en los primeros 30 días de la intervención.

Por último, es bien conocida la asociación entre la menopausia precoz/prematura y la enfermedad cardiovascular. Recientemente se ha descrito la asociación entre la presencia de CHIP y el desarrollo de menopausia prematura (antes de los 40 años). Las pacientes con CHIP tienen un OR de menopausia natural prematura de 1,73, que aumenta a 1,91 en aquellas con una VAF igual o superior al 10%. En el análisis de genes específicios, la asociación solo fue estadísticamente significativa con las mutaciones de DNMT3A.59 A partir de estos datos, la menopausia natural prematura podría ser considerada un factor de riesgo/marcador de CHIP y de ECV asociada a CHIP.

Estudios experimentales

La aplicación simple de los criterios epidemiológicos de causalidad conduce a concluir que la evidencia epidemiológica disponible no es suficiente para establecer una relación causal entre CHIP y enfermedad cardiovascular, ya que la ausencia de estudios de intervención no permite excluir la posibilidad de que existan diversos tipos de sesgo. Por esta razón, se han efectuado diversos estudios experimentales48,59-64 que pretenden aportar una base científica a los hallazgos epidemiológicos. Entre ellos debemos destacar el estudio pionero de Jaiswal y colaboradores,48 que complementaron su estudio epidemiológico con un trabajo efectuado en ratones predispuestos a la ateromatosis (por ser deficientes en el receptor de LDL colesterol) a los que el trasplante hematopoyético de una pequeña proporción de progenitores carentes del gen TET2 provocó un aumento de la acumulación de macrófagos en las placas de ateroma y la consiguiente aceleración de la ateromatosis. Posteriormente Fuster y colaboradores60 reprodujeron los hallazgos y confirmaron que la aceleración de la ateromatosis estaba mediada por un aumento de secreción de IL1? con participación del inflamasoma NLRP3 y que la inhibición de dicha vía tenía en ellos un potente efecto protector. Este modelo, incluyendo la participación de la IL1? activada por la vía citada, ha sido reproducido también por Sano y colaboradores,61 tomando como diana en vez de las placas de ateroma un modelo de insuficiencia cardiaca provocada por constricción aórtica, o ligadura de la arteria descendente anterior.

Mediante técnicas de CRISPR con la utilización de vectores lentivirales, se ha demostrado que los mecanismos por los que las mutaciones de TET2 y DNMT3A provocan un aumento de la inflamación son distintos: mientras que la inactivación de TET2 provoca una elevación de IL1?, IL6 y CCL5, la pérdida de función de DNMT3A conduce a un aumento de expresión de CXCL1, CXCL2, IL6 y CCL5.62 El efecto de las mutaciones de TET2 sobre la función cardiaca también ha sido demostrado recientemente por otros dos grupos de investigación independientes.63,64

El mecanismo por el cual las mutaciones en JAK2 provocan un aumento de los fenómenos aterotrombóticos tiene también relación con el aumento de los fenómenos inflamatorios locales en la placa de ateroma, en este caso mediados por un aumento de la acumulación local de hierro,66 que conduce a la ulceración de la placa y su consiguiente inestabilidad.

Como síntesis final, recomendamos al lector interesado la excelente revisión sobre la relación entre la CHIP y la enfermedad cardiovascular publicada recientemente por Min y colaboradores.45 Podemos concluir que existe una evidencia epidemiológica y experimental importante que, aunque no lo prueba de forma definitiva, apoya la existencia de un vínculo etiológico entre la CHIP y la enfermedad cardiovascular (Figura 4). La participación de la HC estaría probablemente vinculada a la pérdida de función del gen TET2, que conduciría a una activación del inflamasoma, o bien al aumento de función del gen JAK2, que facilitaría la trombosis mediante la acumulación de hierro en la placa de ateroma, mientras que la existencia de mutaciones en DNMT3A provocaría un aumento de la relación entre los linfocitos Th17 y los Treg, que acentuaría los procesos inflamatorios locales. En el caso de los otros genes involucrados, la implicación patogénica todavía no tiene una argumentación clara. La activación del inflamasoma podría modularse clínicamente con agentes dirigidos a IL6 o IL1? (p.ej. canakinumab), lo que abre interesantes perspectivas terapéuticas.

Definición de individuos con CHIP de alto y bajo riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular

Con todo lo anterior, se consideran individuos con CHIP de alto riesgo para desarrollar ECV aquellos con cualquiera de las siguientes características:

  • Presencia de variantes patogénicas y recurrentes en el gen JAK2 (cualquier VAF*).
  • Cualquier mutación asociada a CHIP con una VAF >10%

*Siempre que sea ?2%.

Aquellos individuos que no cumplan ninguna de estas características, se consideran individuos con una CHIP de bajo riesgo para desarrollar ECV.

CHIP debido a variación en el número de copias (CNV)

Tal y como se comenta en la introducción de estas guías, de acuerdo con la definición propuesta por Steensma y colaboradores, la presencia de una CNV que afecte a uno o más genes implicados en neoplasias hematológicas, también es consistente con una CHIP.66 Aunque las implicaciones de este tipo de alteraciones no han sido tan ampliamente estudiadas como las de las mutaciones (SNV/indels), sí hay cierta evidencia de su relevancia clínica. Recientemente se publicó un análisis llevado a cabo en un total de 11.234 individuos (10.623 seleccionados al azar sin historia previa de cáncer y 611 seleccionados por haber desarrollado una neoplasia hematológica con los años) con datos mutacionales y de SNP-arrays (información de CNVs y regiones con pérdidas de heterocigosidad o LOHs).67 En este estudio se describió la presencia de mutaciones (VAF > 0,5%) en el 27% de los individuos y de CNVs/LOHs (fracción celular > 0,2%) en el 20% de los casos. De forma global, un 41% de la cohorte tenía HC, es decir, al menos un tipo de alteración (40% de los casos seleccionados al azar y 56% de los casos seleccionados por desarrollar una neoplasia hematológica), y un 7% de la cohorte (16% de los casos con HC) presentaron ambos tipos de alteraciones (mutaciones y CNV/LOH), y tanto el número total de alteraciones como el tamaño del clon se asociaron a alteraciones en el hemograma y a una mayor mortalidad por neoplasia hematológica. En una pequeña fracción de los individuos (1%), además, se pudo demostrar la presencia de estos dos tipos de alteraciones que afectaban al mismo locus y que se detectaban en el mismo clon, incluyendo mutaciones de DNMT3A en clones con LOH de 2p, mutaciones de TET2 con LOH de 4q, mutaciones de JAK2 con LOH de 9p y mutaciones de TP53 con del(17p) o LOH de 17p. La coocurrencia de estos eventos se asoció a una mayor mortalidad por neoplasia hematológica. En cuanto a la mortalidad por eventos cardiovasculares, la presencia de mutaciones sí se asoció a una mayor mortalidad, mientras que las CNVs/LOHs no tuvieron ningún efecto.

Bibliografía

1. Genovese G, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2477-87.

2. Jaiswal S, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98.

3. Xie M, et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med. 2014 Dec;20(12):1472-8.

4. Abelson, S. et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature. 559, 400–404 (2018).

5. Desai P, Mencia-Trinchant N, Savenkov O, et al.Somatic mutations precede acute myeloid leukemia years before diagnosis. Nat Med. 2018;24(7):1015–1023

6. Malcovati L, Galli A, Travaglino E, et al: Clinical significance of somatic mutation in unexplained blood cytopenia. Blood 129:3371-3378, 2017

7. Catherine C Coombs , Ahmet Zehir , Sean M Devlin , et al . Therapy-Related Clonal Hematopoiesis in Patients with Non-hematologic Cancers Is Common and Associated with Adverse Clinical Outcomes. Cell Stem Cell. 2017 Sep 7;21(3):374-382.e4

8. Gillis NK, Ball M, Zhang Q, et al. Clonal haemopoiesis and therapy-related myeloid malignancies in elderly patients: a proof-of-concept, case-control study.Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):112-121. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30627-1. Epub 2016 Dec 4.PMID: 27927582

9. Takahashi K,Wang F, Kantarjian H, et al: Preleukaemic clonal haemopoiesis and risk of therapy-related myeloid neoplasms: A case-control study. Lancet Oncol.18:100-111, 2017.

10. Gibson CJ, Lindsley RC, Tchekmedyian V, et al. Clonal Hematopoiesis Associated With Adverse Outcomes After Autologous Stem-Cell Transplantation for Lymphoma. J Clin Oncol. 2017 May 10;35(14):1598-1605. doi: 10.1200/JCO.2016.71.6712. Epub 2017 Jan 9.PMID: 28068180

11. Frick M, Chan W, Arends CM, et al. Role of Donor Clonal Hematopoiesis in Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2019 Feb 10;37(5):375-385. doi: 10.1200/JCO.2018.79.2184. Epub 2018 Nov 7.PMID: 30403573Clinical Trial.

12. Oran B, Champlin RE, Wang F, et al. Donor clonal hematopoiesis increases risk of acute graft versus host disease after matched related transplantation in AML and MDS patients. Blood. 2019;134(1).

13. Kim KH. No impact of donor’s age-related clonal hematopoiesis (ARCH) observed on graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: result from bar-coded error corrected sequencing in 33 gene mutations on 372 pairs of donor and recipient. Blood. 2019;134(1).

14. Gibson CJ, Kennedy JA, Nikiforow S, et al. Donor-engrafted CHIP is common among stem cell transplant recipients with unexplained cytopenias. Blood. 2017;130(1):91-94.

15. Buscarlet M, Provost S, Zada YF, et al. DNMT3A and TET2 dominate clonal hematopoiesis and demonstrate benign phenotypes and different genetic predispositions. Blood. 2017;130(6):753-762.

16. Dragoljevic D, Westerterp M, Veiga CB, Nagareddy P, Murphy AJ. Disordered hematopoyesis and cardiovascular disease: a focus on myelopoiesis. Clin Sci (Lond). 2018;132(17):1889-1899. doi: 10.1042/CS20180111.

17. Ebert BL, Libby P. Clonal Hematopoiesis Confers Predisposition to Both Cardiovascular Disease and Cancer: A Newly Recognized Link Between Two Major Killers. Ann Intern Med. 2018 Jul 17;169(2):116-117. doi: 10.7326/M18-0737.

18. Fuster JJ, Walsh K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis: Unexpected Potential New Drivers of Age-Related Cardiovascular Disease. Circ Res. 2018;122(3):523-532. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312115.

19. Libby P, Ebert BL. CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential): Potent and Newly Recognized Contributor to Cardiovascular Risk. Circulation. 2018;138(7):666-668. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034392.

20. Calvillo-Argüelles O, Jaiswal S, Shlush LI, Moslehi JJ, Schimmer A, Barac A, Thavendiranathan P. Connections Between Clonal Hematopoiesis, Cardiovascular Disease, and Cancer: A Review. JAMA Cardiol. 2019;4(4):380-387. doi: 10.1001/jamacardio.2019.0302.

21. Haybar H, Shahrabi S, Ghanavat M, Khodadi E. Clonal hematopoiesis: Genes and underlying mechanisms in cardiovascular disease development. J Cell Physiol. 2019;234(6):8396-8401. doi:10.1002/jcp.27752.

22. Libby P, Molinaro R, Sellar Rob S, Ebert Benjamin L. Jak-ing Up the Plaque’s Lipid Core… and Even More. Circulation Research 2018;123: 1180–1182.

23. Natarajan P, Jaiswal S, Kathiresan S. Clonal Hematopoiesis: Somatic Mutations in Blood Cells and Atherosclerosis. Circ Genom Precis Med. 2018;11(7):e001926. doi: 10.1161/CIRCGEN.118.001926.

24. Páramo Fernández JA. Atherosclerosis and clonal hematopoyesis: A new risk factor. Clin Investig Arterioscler. 2018;30(3):133-136. doi: 10.1016/j.arteri.2018.03.001.

25. Páramo Fernandez JA. Is clonal hematopoiesis a new risk factor for cardiovascular diseases?: Clinical and experimental evidences. Med Clin (Barc). 2018;151(5):207-209. doi: 10.1016/j.medcli.2018.04.007.

26. Sano S, Wang Y, Walsh K. Clonal Hematopoiesis and Its Impact on Cardiovascular Disease. Circ J. 2018;83(1):2-11. doi:10.1253/circj.CJ-18-0871.

27. Steensma DP. Clinical consequences of clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):264-269. doi: 10.1182/asheducation-2018.1.264.

28. Khetarpal SA, Qamar A, Bick AG, Fuster JJ, Kathiresan S, Jaiswal S, Natarajan P. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential Reshapes Age- Related CVD: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019;74(4):578-586. doi: 10.1016/j.jacc.2019.05.045.

29. Libby P, Kobold S. Inflammation: a common contributor to cancer, aging, and cardiovascular diseases-expanding the concept of cardio-oncology. Cardiovasc Res 2019;115:824–829.

30. Libby P, Sidlow R, Lin AE, Gupta D, Jones LW, Moslehi J et al. Clonal Hematopoiesis: Crossroads of Aging, Cardiovascular Disease, and Cancer: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019;74(4):567-577. doi: 10.1016/j.jacc.2019.06.007.

31. Libby P, Jaiswal S, Lin AE, Ebert BL. CHIPping Away at the Pathogenesis of Heart Failure. JAMA Cardiol. 2019;4(1):5-6. doi: 10.1001/jamacardio.2018.4039.

32. Lim GB. Clonal haematopoiesis predicts poor prognosis in heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019;16(3):132. doi: 10.1038/s41569-019-0156-7.

33. Patel AP, Natarajan P. Completing the genetic spectrum influencing coronary artery disease: from germline to somatic variation. Cardiovasc Res. 2019;115(5):830-843. doi: 10.1093/cvr/cvz032.

34. Amorós-Pérez M, Fuster JJ. Clonal hematopoiesis driven by somatic mutations: A new player in atherosclerotic cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2020;297:120-126. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.02.008.

35. Bazeley P, Morales R, Tang WHW. Evidence of Clonal Hematopoiesis and Risk ofvHeart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2020. doi: 10.1007/s11897-020-00476-w.

36. Evans MA, Sano S, Walsh K. Cardiovascular Disease, Aging, and Clonal Hematopoiesis. Annu Rev Pathol. 2020;15:419-438. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032544.

37. Ferrone CK, Blydt-Hansen M, Rauh MJ. Age-Associated TET2 Mutations: Common Drivers of Myeloid Dysfunction, Cancer and Cardiovascular Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(2):626. doi: 10.3390/ijms21020626.

38. Jaiswal S, Libby P. Clonal haematopoiesis: connecting ageing and inflammation in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2020;17(3):137-144. doi: 10.1038/s41569-019-0247-5.

39. Jung C, Evans MA, Walsh K. Genetics of age-related clonal hematopoiesis and atherosclerotic cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2020;35(3):219-225. doi: 10.1097/HCO.0000000000000726.

40. Kumar P, Kopecky SL, Yang EH, Oren O. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential and Cardiovascular Disease. Curr Oncol Rep. 2020;22(9):87. doi: 10.1007/s11912-020-00955-2.

41. Papa V, Marracino L, Fortini F, Rizzo P, Campo G, Vaccarezza M, Vieceli Dalla Sega F. Translating Evidence from Clonal Hematopoiesis to Cardiovascular Disease: A Systematic Review. J Clin Med. 2020;9(8):E2480. doi: 10.3390/jcm9082480.

42. Pardali E, Dimmeler S, Zeiher AM, Rieger MA. Clonal hematopoiesis, aging, and cardiovascular diseases. Exp Hematol. 2020;83:95-104. doi:10.1016/j.exphem.2019.12.006.

43. Veninga A, De Simone I, Heemskerk JWM, Cate HT, van der Meijden PEJ. Clonal hematopoietic mutations linked to platelet traits and the risk of thrombosis or bleeding. Haematologica. 2020;105(8):2020-2031. doi: 10.3324/haematol.2019.235994.

44. Poller WC, Nahrendorf M, Swirski FK. Hematopoiesis and Cardiovascular Disease. Circ Res. 2020;126(8):1061-1085. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.315895.

45. Min KD, Kour A, Sano S, Walsh K. The role of clonal haematopoiesis in cardiovascular diseases: epidemiology and experimental studies. J Intern Med. 2020. doi: 10.1111/joim.13130. Epub ahead of print.

46. Sidlow R, Lin AE, Gupta D, Bolton KL, Steensma DP, Levine RL et al. The Clinical Challenge of Clonal Hematopoiesis, a Newly Recognized Cardiovascular Risk Factor. JAMA Cardiol. 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1271. Epub ahead of print.

47. Bolton KL, Zehir A, Ptashkin RN, Patel M, Gupta D, Sidlow R et al. The Clinical Management of Clonal Hematopoiesis: Creation of a Clonal Hematopoiesis Clinic. Hematol Oncol Clin North Am. 2020;34(2):357-367. doi: 10.1016/j.hoc.2019.11.006.

48. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG, Shvartz E et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111-121. doi: 10.1056/ NEJMoa1701719.

49. Naqvi K, Sasaki K, Montalban-Bravo G, Alfonso Pierola A, Yilmaz M, Short N et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential-associated mutations and risk of comorbidities in patients with myelodysplastic syndrome. Cancer. 2019;125(13):2233-2241. doi: 10.1002/cncr.32056.

50. Sarwar N, Butterworth AS, Freitag DF, Gregson J, Willeit P, Gorman DN et al. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta- analysis of 82 studies. Lancet 2012;379:1205–13.

51. Swerdlow DI, Holmes MV, Kuchenbaecker KB, Engmann JE, Shah T, Sofat R et al. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214– 24.

52. Libby P. Interleukin-1 Beta as a Target for Atherosclerosis Therapy: Biological Basis of CANTOS and Beyond. J Am Coll Cardiol 2017;70:2278–2289.

53. Murphy AJ, Tall AR. Disordered haematopoiesis and athero-thrombosis. Eur Heart J. 2016;37(14):1113-21. doi: 10.1093/eurheartj/ehv718.

54. Aviv A, Levy D. Hemothelium, Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, and Atherosclerosis. Circulation 2019;139:7–9.

55. Dorsheimer L, Assmus B, Rasper T, Ortmann CA, Ecke A, Abou-El-Ardat K et al. Association of Mutations Contributing to Clonal Hematopoiesis With Prognosis in Chronic Ischemic Heart Failure. JAMA Cardiol. 2019;4(1):25-33. doi: 10.1001/jamacardio.2018.3965.

56. Bick AG, Pirruccello JP, Griffin GK, Gupta N, Gabriel S, Saleheen D et al. Genetic Interleukin 6 Signaling Deficiency Attenuates Cardiovascular Risk in Clonal Hematopoiesis. Circulation. 2020;141(2):124-131. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044362.

57. Busque L, Sun M, Buscarlet M, Ayachi S, Feroz Zada Y, Provost S et al. High-sensitivity C-reactive protein is associated with clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Blood Adv. 2020;4(11):2430-2438. doi:10.1182/bloodadvances.2019000770.

58. Mas-Peiro S, Hoffmann J, Fichtlscherer S, Dorsheimer L, Rieger MA, Dimmeler S et al. Clonal haematopoiesis in patients with degenerative aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation. Eur Heart J. 2020;41(8):933-939. doi: 10.1093/eurheartj/ehz591.

59. Honigberg MC, Zekavat SM, Niroula A, Griffin GK, Bick AG, Pirruccello JP et al; NHLBI TransOmics for Precision Medicine Program, Natarajan P. Premature Menopause, Clonal Hematopoiesis, and Coronary Artery Disease in Postmenopausal Women. Circulation. 2021;143(5):410-423. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051775.

60. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, Polackal MN, Ostriker AC, Chakraborty R et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. 2017;355(6327):842-847. doi:10.1126/science.aag1381.

61. Sano S, Oshima K, Wang Y, MacLauchlan S, Katanasaka Y, Sano M et al. Tet2-Mediated Clonal Hematopoiesis Accelerates Heart Failure Through a Mechanism Involving the IL-1?/NLRP3 Inflammasome. J Am Coll Cardiol. 2018;71(8):875-886. doi: 10.1016/j.jacc.2017.12.037.

62. Sano S, Oshima K, Wang Y, Katanasaka Y, Sano M, Walsh K. CRISPR-Mediated Gene Editing to Assess the Roles of Tet2 and Dnmt3a in Clonal Hematopoiesis and Cardiovascular Disease. Circ Res. 2018;123(3):335-341. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313225.

63. Miura-Yura E, Kour A, Evans MA, Zuriaga MA, Hirschi KK, Fuster JJ et al. Tet2-mediated clonal hematopoiesis in nonconditioned mice accelerates age-associated cardiac dysfunction. JCI Insight. 2020;5(6):e135204. doi:10.1172/jci.insight.135204.

64. Wang Y, Sano S, Yura Y, Ke Z, Sano M, Oshima K et al. Tet2-mediated clonal hematopoiesis in nonconditioned mice accelerates age-associated cardiac dysfunction. JCI Insight. 2020;5(6):e135204. doi: 10.1172/jci.insight.135204.

65. Wang W, Liu W, Fidler T, Wang Y, Tang Y, Woods B et al. Macrophage Inflammation, Erythrophagocytosis, and Accelerated Atherosclerosis in Jak2 V617F Mice. Circ Res. 2018;123(11):e35-e47. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313283.

66. Steensma, D. P. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood 126, 9–16 (2015).

67. Ryunosuke Saiki, Yukihide Momozawa, Yasuhito Nannya, Masahiro M. Nakagawa, Yotaro Ochi, et al. Combined landscape of single-nucleotide variants and copy number alterations in clonal hematopoiesis. Nature Medicine volume 27, pages1239–1249 (2021).

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