Debido a la reciente descripción de esta entidad, a que es una consecuencia de una HC y a que también se relaciona con neoplasias hematológicas (principalmente SMD), se ha incluido este síndrome en el presente documento. A continuación, se resaltan los aspectos más importantes del síndrome de VEXAS.

El síndrome de VEXAS (acrónimo que proviene de las palabras en inglés: vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) se describe por primera vez en el año 2020 cuando Beck y colaboradores¹ , con el fin de identificar mutaciones en genes relacionados con la vía de la ubiquitinación-proteasoma (vía conocida por estar implicada en varias enfermedades autoinflamatorias),² analizan el exoma de sangre periférica de 2560 adultos con enfermedades autoinflamatorias sin diagnosticar y detectan en 25 hombres la presencia de variantes somáticas patogénicas en heterocigosis en el gen UBA1 (en el codón p.Met41) en los progenitores hematopoyéticos. Este gen se localiza en el cromosoma X y codifica la enzima activadora del modificador similar a la ubiquitina 1 (enzima fundamental para el inicio de la ubiquitinización citoplasmática, proceso mediante el cual las proteínas mal plegadas se degradan por la vía del proteosoma). Mutaciones en p.Met41 resultan en una depleción de la isoforma citoplasmática de UBA1 y, como consecuencia, conllevan a un descenso de la ubiquitinación y una activación de la respuesta inmune innata. Cabe destacar que, a pesar de que la mutación de UBA1 tiene lugar a nivel de los progenitores hematopoyéticos, en sangre periférica se encuentra restringida a la línea mielo-monocitaria, no encontrándose en los linfocitos maduros, lo que sugiere que las células mieloides con la mutación sobreviven y maduran mientras que los linfocitos UBA1 mutados son seleccionados negativamente en la médula ósea.

Clínicamente se caracteriza por la aparición de síndromes autoinflamatorios en hombres entre la quinta y la séptima década de la vida (mediana de edad de 64 años) como el síndrome de Sweet, policondritis recidivantes, poliarteritis nodosa, arteritis de células gigantes o fiebre recurrente, que además son refractarios al tratamiento inmunosupresor con glucocorticoides o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. A nivel analítico presentan una anemia macrocítica (96-100% de los casos)^1,3 con elevación de los reactantes de fase aguda (proteina C reactiva y factor de necrosis tumoral), interleukina-6 e interferón-?, y en medula ósea es frecuente observar rasgos displásicos siendo la vacuolización en los precursores mieloides y eritroides lo más característico. Además, también es frecuente (un 44% de los casos) la presencia de eventos trombóticos venosos, probablemente debido a la formación espontánea de trampas extracelulares de neutrófilos o NETs (neutrophil extracellular traps) por parte de los neutrófilos UBA1 mutados.¹

La asociación entre enfermedades autoinmunes y neoplasias mieloides está bien descrita en la literatura sin que se conozca completamente la causa.^4,5 En este sentido, el síndrome de VEXAS establece una conexión para la coocurrencia de estas dos entidades tan heterogéneas. Así pues, un 25-55% de los pacientes con VEXAS presentan un SMD.^1,6,7 Sin embargo, UBA1 no es un gen que se encuentre recurrentemente mutado en los SMD y se desconoce si representa un nuevo driver para el desarrollo de neoplasias mieloides. Otra hipótesis sería que la coincidencia de estas 2 entidades podría ser debida a la selección de clones en un microambiente inflamatorio. Finalmente, se desconoce el perfil molecular de los pacientes con VEXAS. Se han reportado dos casos con mutaciones en DNMT3A con VAFs de 43% y 44%, respectivamente, otro con una mutación en CSF1R con una VAF del 3% y otro paciente con una mutación en GNA11 con una VAF del 3%. 3 Una mejor caracterización molecular del síndrome de VEXAS podría contribuir a un mejor conocimiento del rol de la inflamación en la fisiopatología de los SMD.

Estos pacientes se caracterizan por un pronóstico desfavorable con un mortalidad de un 40% debido a la progresiva disregulación inmune y fallo medular. 1 Además, como ya se ha comentado anteriormente, presentan una respuesta pobre al tratamiento inmunosupresor convencional y, debido a la naturaleza clonal de la enfermedad, a la progresiva hiperinflamación y a la predisposición a neoplasias hematológicas, se debe considerar el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en casos seleccionados.